Hijo de Felipe de Habsburgo (el Hermoso) y de Juana de Castilla (la Loca), Carlos fue rey de España desde el año 1516 hasta el año 1556 y emperador del Sacro Imperio Romano Germánico desde el año 1519 hasta el año 1558.
La política matrimonial de sus abuelos, los reyes católicos, la muerte de su padre y la incapacidad de su madre le concedieron la herencia de cuatro dinastías.
Su abuelo Maximiliano de Austria le dejó los territorios centroeuropeos de Austria y los derechos al Imperio, de su abuela María de Borgoña heredó los Países Bajos, de Fernando el Católico consiguió los reinos de la Corona de Aragón, además de Sicilia y Nápoles, y de su abuela Isabel I la Corona de Castilla, Canarias y todo el Nuevo Mundo descubierto y por descubrir.
La infancia de Carlos I trascurrió en la corte flamenca y fue educado por Adriano de Utrecht.
En 1515 se hizo cargo del gobierno de los Países Bajos, que durante algún tiempo pasó a Guillermo de Croÿ, señor de Chièvres. Cuando en 1516 su abuelo Fernando falleció, se convirtió en rey de España, y en 1519 se convirtió en emperador de Alemania pasando a denominarse Carlos I de España y V de Alemania.
Su llegada a España, produjo un gran malestar debido a su juventud, educación flamenca y consejeros extranjeros.
En 1519 se unieron una serie de reivindicaciones políticas, dando lugar al levantamiento de las Comunidades (1520-1521). Las principales ciudades castellanas, dominadas por oligarquías nobiliarias y burguesas, se unieron en una revuelta que adquiriría matices tanto sociales como políticos. El memorial de agravios (Constitución de Ávila), dirigido al rey, recogía las aspiraciones de los comuneros. Éstos cayeron derrotados en la batalla de Villalar (1521) que significó la sumisión de Castilla. Desde entonces, las Cortes cederían la mayor parte de sus antiguas prerrogativas políticas, limitando sus funciones a materia tributaria: los pecheros castellanos tendrían que soportar el peso del Imperio.
Prácticamente al mismo tiempo, tuvieron lugar en Valencia los alzamientos de las Germanías o hermandades cristianas que reflejaban la protesta contra el poder de la nobleza y sus vasallos moriscos, aunque indirectamente eran también un movimiento de resistencia a la Corona. Su destrucción (1521-1524) constituyó otra victoria su poder.
En el tema de las guerras, el conflicto con Francia se endurecerá al sentirse los franceses cercados por los inmensos dominios imperiales, además de tener en cuenta las reivindicaciones territoriales de Francisco I sobre Navarra y el Rosellón y de Carlos sobre Borgoña y Milán, así como la incompatibilidad de una conciencia nacional francesa con cualquier liderazgo europeo supranacional y las rivalidades personales de ambos monarcas.
En 1521 ocurrió el primer choque, en el que España se hacía con el poder de Navarra que quedó definitivamente para España. Francisco I ocupó personalmente el Milanesado, al ser derrotado y hecho prisionero en Pavía, prometió entregar Borgoña y retirarse de Milán. Al no llevar a cabo sus propuestas, se reanudaron las luchas hasta la Paz de Crépy (1544), que confirmó prácticamente las cláusulas de Cambrai (1529), en las que Francisco I reconocía la soberanía de Carlos V sobre Artois y Flandes y retiraba sus pretensiones sobre Milán y Nápoles, mientras que Carlos I abandonaba Borgoña.
La lucha con los turcos no se hizo de esperar. En centroeuropa se dedicaban a contener los ataques turcos, sin pasar a la contraofensiva. Por este motivo, Carlos tuvo que luchar por el Mediterráneo occidental y penetrar en el oriental, consiguiendo finalizar a la conquista de Túnez (1535), aunque su fracaso en Argel (1541) afianzó las posiciones berberiscas.
Su fracaso definitivo llegó tras la aparición del protestantismo en Alemania que, además de conectar con las inquietudes espirituales, aglutinó intereses económicos y políticos opuestos a los programas imperiales, reformistas y centralizadores, y dividió el Imperio en dos católicos y reformados.
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